Hallan la manera en que la hormona reproductiva clave, impide la ovulación.

 

 

Europa Press, nos dice en una nota de del cinco de mayo del 2021:

Por primera vez, investigadores demostraron cómo la hormona reproductiva clave antimülleriana suprime el desarrollo de los folículos e impide la ovulación en las mujeres.

Esto podría conducir a nuevas terapias de fertilidad, señalaron los autores del estudio en Proceedings, de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos (PNAS).

Cada mes, durante el ciclo menstrual, crece un folículo (una estructura similar a un quiste) en el ovario. El folículo es el lugar en donde se desarrolla un óvulo. El folículo fabrica las hormonas "estrógeno" y "progesterona", esta causa los cambios normales en el revestimiento del útero, cuando este se prepara para ser sede de un posible embarazo.

Ciclo ovárico: Maduración folicular (fase folicular). Ovulación. Formación del cuerpo lúteo (fase lútea). Tomada de la página del Instituto Bernabéu.

El folículo es una estructura anatómico-funcional que forma parte del ovario y el ovocito es la célula que irá madurando en una parte microscópica de pared interna de un folículo a lo largo del ciclo ovárico espontáneo o estimulado en condiciones normales. Además, el folículo contiene otro tipo de células que producen estrógenos, necesarios para el normal desarrollo de la maduración de los óvulos.

La dotación de "ovocitos" se determina en las primeras semanas de la vida del embrión de una hembra humana. Una mujer nace con toda la población de "ovocitos" de la que va a disponer durante su vida. Con el tiempo estos "ovocitos" van a ir perdiéndose hasta agotarse completamente, al llegar la menopausia.

En la adolescencia, empieza a activarse el organismo, preparándoselo para la reproducción, a partir de la "menarquia", o sea, la primera menstruación, se van seleccionando, en cada ciclo un "ovocito". Los de mejor calidad serán los primeros en seleccionarse de tal manera que, con el paso del tiempo, los óvulos de los ciclos sucesivos tienen menor calidad. Esta es la razón que explica porque a mayor edad, la mujer tendrá más dificultad de quedar preñada, y como consecuencia, es mayor tasa de aborto.

Estos conocimientos son importantes, pues ahora, si fuese el caso, en una mujer se puede  conocer,  cual es su reserva ovárica, que en detalle se entiende como la cantidad de "ovocitos viables" que contienen los ovarios de una mujer en un momento dado, dicha reserva, condiciona el número de óvulos que se pueden obtener en un tratamiento de "Fecundación In Vitro" (FIV). Los dos marcadores más fiables para medir la reserva ovárica son el "Recuento de Folículos Antrales en la ecografía" y la determinación de la "Hormona Antimulleriana".

Aunque la baja reserva es la principal causa de baja respuesta, ésta también puede darse en mujeres con reserva ovárica normal, pero, sigue siendo el recuento de folículos por ovario la estimación más fiel de la "reserva ovárica" en una mujer determinada. Dicha reserva, se expresa en número de folículos por ovario observados en los primeros días del ciclo (del 2º al 5ª), ello a través de la realización de una "ecografía vaginal", a estos folículos se denominan “antrales”. La ecografía también nos permite seguir la evolución o crecimiento de los folículos tanto en un ciclo espontáneo como en un ciclo estimulado, por ejemplo, en tratamiento de fertilidad.

Dependiendo del número de "folículos antrales", se considera que una mujer tiene una reserva ovárica adecuada o normal si el recuento es de seis a diez. Baja reserva ovárica si el recuento es inferior a seis y alta reserva ovárica si es superior a doce. El tamaño folicular en esta fase del ciclo es de 2 a 10 milímetros.

En un ciclo natural, de entre los "folículos antrales", existe uno que es llamado “dominante”. Dicho folículo se diferencia de los demás por su tamaño y rápido crecimiento. Finalmente será un folículo maduro o "de De Graaf" preparado para “ovular”. Los demás se atresian, es decir, desaparecen o mueren como parte de un proceso biológico programado. Antes de que se produzca la ovulación el diámetro medio del folículo dominante será de 22 a 24 milímetros, con un intervalo de 18 a 36 milímetros. Este se constituye como el único marcador que puede predecir la ovulación con seguridad.

Imagen de ovulos, tomada de la página del Instituto Bernabéu.

No hay que olvidar, que el tiempo de viabilidad para la reproducción, es más corto que la esperanza de vida, dado que el ovario, es un órgano que “se cansa” pronto. Tiene una vida media inferior comparado con otros órganos. Así es el diseño.

“Comprender el mecanismo de desarrollo de los folículos de esa hormona abre la puerta a la creación de enfoques novedosos en materia de anticoncepción, a la conservación de los óvulos de las jóvenes sometidas a quimioterapia, a la mejora del éxito de los tratamientos de fertilidad y al retraso potencial de la menopausia”, aseguró David Pépin, biólogo molecular asociado del Departamento de Cirugía del Hospital General de Massachusetts (MGH), uno de los autores principales del estudio.

Y profundiza en su exposición: "Los folículos son como pequeños capullos dentro del ovario que albergan óvulos, los cuales, cuando se activan, nutren el crecimiento de un óvulo y secretan hormonas que influyen en las etapas del ciclo menstrual. Las mujeres nacen con todos los folículos ováricos y óvulos inmaduros que tendrán –alrededor de un millón–, los cuales se utilizan continuamente hasta que se agotan en la menopausia.

Casi todos esos folículos nunca alcanzarán la madurez, sino que, en su mayoría degeneran durante el crecimiento, dejando sólo los mejores para ovular. Como resultado, sólo unos pocos cientos llegarán a ovular a partir de la pubertad. Incluso en el útero, los folículos primordiales –o inmaduros– comienzan a activarse y la mayoría se pierden incluso antes de alcanzar esa etapa. Sin embargo, algunos "folículos primordiales" pueden permanecer inactivos durante décadas hasta que se activan y crecen lo suficiente para liberar un óvulo, proceso que puede durar hasta un año. Una de las funciones de la "hormona antimülleriana" (HAM) es frenar su desarrollo para que duren toda la vida reproductiva. Sin embargo, hasta ahora se desconocía cómo respondían a esa hormona para permanecer inactivos”, agregó el doctor Pépin.

Su existencia fue propuesta por primera vez en 1947 por el profesor endocrinólogo Alfred Jost (1916 -1991), quien demostró que un componente testicular, distinto de la testosterona, era responsable de la regresión de los conductos de Müller en el desarrollo embriológico masculino. Por décadas, el significado clínico de la HAM ha estado limitado a su papel crítico en el desarrollo sexual fetal. Sin embargo, en los últimos 15 años, esta ha incrementado su relevancia y se ha estudiado también, en su papel como un marcador de función ovárica en el organismo femenino.

En una serie de experimentos con ratones, los investigadores demostraron de forma concluyente que hay un receptor de la hormona antimülleriana en "las células de la granulosa de los folículos primordiales", que guían el desarrollo de los óvulos –un área de debate anterior– y que la hormona inhibe su crecimiento, manteniéndolos inactivos.

Sorprendentemente, el tratamiento con hormona antimülleriana también inhibió casi todos los tipos de células del ovario e interfirió en la comunicación entre las células germinales y las de la granulosa, necesaria para coordinar el crecimiento de los folículos. Los investigadores inyectaron a los ratones un virus de terapia génica que les hizo producir niveles elevados de esta hormona.

“Descubrimos que cantidades elevadas de la hormona apagan los ovarios, poniéndolos en una especie de hibernación e impidiendo que los folículos crezcan con normalidad, concluyó la doctora Marie-Charlotte Meinsohn, también del MGH y una de las autoras principales del estudio.

David Pépin, biólogo molecular asociado del Departamento de Cirugía del Hospital General de Massachusetts, en Estados Unidos, uno de los autores principales del estudio. Foto tomada del sitio www. pepinlab. com/ Archivo

La hormona antimülleriana​ (HAM) es una glucoproteína dimérica que inhibe el desarrollo de los conductos de Müller en el embrión masculino. Su nombre proviene de su descubridor el anatomista y fisiólogo Johannes Peter Müller (1801 - 1858). También ha sido llamada; factor inhibidor mülleriano, u hormona inhibidora mülleriana o sustancia inhibidora mülleriana. Y en el organismo femenino es una sustancia que segregan los folículos ováricos. Su determinación constituye un método novedoso para medir la reserva ovárica que va implantándose en la medicina reproductiva y ahora se le ha demostrado que posee otra propiedad importante.

La HAM ha demostrado tener funciones específicas, como regulador del crecimiento folicular, que permiten su aplicación en ginecología, contribuyendo al estudio de la reserva y posible respuesta ovárica, en mujeres con alteraciones de la fertilidad. Otras de sus acciones biológicas incluyen la reducción de la actividad aromatasa y el número de receptores a la hormona luteinizante (LH) en "células de la granulosa", FSH-estimuladas, y también influencia la producción de testosterona por las "células de la teca". Esto sugiere que, en contraste con otros marcadores hormonales de la función ovárica, la secreción de HAM reflejaría la actividad de los folículos preantrales y antrales tempranos, resultando un buen marcador para evaluar la reserva ovárica.

Con la edad, como se sabe, existe una declinación en la función reproductiva, lo que se debe a la reducción del "pool" de folículos ováricos y la calidad de los ovocitos. El valor de la "hormona estimuladora del folículo" (FSH),  el de "inhibina B" (INHB) y el conteo de folículos antrales parecían ser los marcadores más confiables de la reserva ovárica. Diversos autores han demostrado que los valores de HAM también disminuyen a lo largo de la vida reproductiva.  Y en detalle, ahora se conoce que la HAM, producida por los folículos preantrales pequeños, en crecimiento, puede ser utilizada como marcador de la reserva ovocitaria de mujeres que llevan a cabo una fertilización in vitro.

La (FSH) que es una hormona del tipo "gonadotropina", que se encuentra en los seres humanos y otros mamíferos. Es sintetizada y secretada por "células gonadotropas" situadas en la parte anterior de la "glándula pituitaria", regula el desarrollo, el crecimiento, la maduración puberal y los procesos reproductivos del cuerpo. En la mujer produce la maduración de los ovocitos y en los hombres la producción de espermatozoides. Por otro lado la (LH) o "lutropina" es otra una hormona gonadotrópica de naturaleza glucoproteica que,  es producida por el lóbulo anterior de la hipófisis o glándula pituitaria. Las (FSH) y (LH) actúan de manera sinérgica en la reproducción. Y están presentes en ambos sexos, pues participan en el desarrollo y crecimiento de los humanos.

La (INHB) es una hormona glicoproteína producida por las células de granulosa en las mujeres y por las "células de Sertoli", en los varones; en las primeras, es la responsable de la inhibición hipofisiaria de (FSH) y, en los segundos, ejerce como un retroalimentador negativo sobre la secreción de la (FSH).

La HAM se conoce desde hace ya sesenta años, pero, en los últimos años se ha confirmado su utilidad como marcador de reserva ovárica, al amparo del desarrollo de la bioquímica y la medicina humana. Asimismo, el conocimiento de la fisiología, el mecanismo de acción, el metabolismo de HAM y la estandarización y el cumplimiento de las condiciones preanalíticas, son, sin duda, de vital importancia para el diseño de técnicas más específicas y confiables, así como para la correcta interpretación de los resultados.

En consecuencia, como hoy se puede constatar, las numerosas ventajas que presenta respecto a otros marcadores endocrinológicos utilizados y al surgimiento de nuevas y mejores metodologías de medición sustentan, además, su utilización en una gran diversidad de situaciones clínicas. Entre ellas se encuentran patologías endocrinas frecuentes, como el SOP, y patologías infrecuentes, como los tumores de células de la granulosa (TCG).

Los tumores de ovario son principalmente de origen epitelial (90%) y el 10% restante es clasificado mayormente como tumores del estroma del cordón sexual, siendo los tumores de las células de la granulosa (TCG) los más frecuentes. Estos tumores se caracterizan por un crecimiento lento y una recurrencia tardía, por lo cual es esencial el seguimiento a largo plazo. Por falta de herramientas diagnósticas para la detección temprana de tumores primarios y su recurrencia, se destaca la necesidad de contar con marcadores tumorales. La HAM, producida por células de la granulosa, es un potencial candidato. Su concentración aumenta en forma significativa más temprano que la evidencia clínica de recaída.

Un nivel incrementado de HAM es específico para (TCG), mientras que en otros tumores ováricos, quistes benignos, ni cánceres extraováricos, no se encontraron niveles de HAM elevados . Entonces, los niveles postoperatorios de HAM pueden ser utilizados para evaluar la completa resección del tumor y para predecir una recaída. Niveles elevados de HAM indicarían enfermedad residual.

Este material se ha complementado gracias al magnífico contenido de la página de la Revista Argentina de endocrinología y Metabolismo, en un trabajo publicado en el año 2016, en el número 3 del volumen 53, páginas 106 - 113, correspondientes al trimestre Julio - Septiembre, llamado: "La Hormona Antimülleriana como marcador de función ovárica", de la autoría de: Estefanía Capecce, Melina Pelanda, Mariana Dicugno, Eduardo González de Sampaio, Graciela Buongiorno, Nora Corazza, Matías Peñaloza, Ana María Sequera, Gabriela Ruibal, de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, Buenos Aires.

Y de regreso a la investigación encabezada por los doctores Pépin y Meinsohn, se encuentra con que tendría múltiples aplicaciones. 

Por ejemplo, al dirigirse al receptor de la hormona antimülleriana con un fármaco que podría ayudar a preservar los folículos primordiales en las niñas sujetas a quimioterapia por cáncer y con ello evitar padecieran infertilidad, y también se logrará aprender como podría ralentizarse el proceso de envejecimiento de los ovarios, manteniendo con ello, una mayor reserva de folículos para lograr que la producción hormonal del estrógeno sea un hecho.

Y por otro lado, hacer que el proceso de envejecimiento sea más saludable, al retrasar las contingencias que con la menopausia, por la pérdida de estrógenos que ella conlleva.

Darle un uso a la hormona antimülleriana​, como un nuevo anticonceptivo hormonal, pues como señaló el doctor Pépin: "Nos interesa desarrollar un anticonceptivo que bloquee la maduración de los folículos primordiales, en una fase más temprana para que no se produzca la ovulación, pues ,otros anticonceptivos hormonales interfieren en la ovulación, que se produce en una etapa tardía del desarrollo del folículo". Este anticonceptivo, también podría utilizarse para tratar los caso de endometriosis y las fuertes hemorragias que pueden producirse con los fibromas uterinos.

En cuanto a otro posible uso, sería el evaluar la posibilidad de esterilizar a las mascotas domésticas en forma permanente, al inocular en una inyección un virus de terapia genética, que eleve sus niveles de hormona antimülleriana​.

Ilustración de embrión humano, tomado de Criar Con Sentido Común. com.

También es posible, mediante un tratamiento terapéutico con la hormona antimülleriana​, mejorar el proceso de la fecundación in vitro, dado que se podría lograr que hubiera más folículos sincronizados disponibles para ser estimulados con el tratamiento de fertilidad, lo que ocasionará la existencia de una mayor cantidad de óvulos recuperados, lo que el equipo de científicos ha demostrado y cuyo resultado se publicó recientemente en "Journal of the Endocrine Society".

El siguiente proyecto de investigación para este equipo, es el de averiguar cuales de los genes identificados regulados por la hormona desempeña el papel mas importante en la prevención de la activación del folículo primordial 

Una de las coautoras del estudio, la doctora Patricia K. Donahoe, quien se desempeña como directora de los Laboratorios de Investigación Quirúrgica Pediatrica del (MGH), pormenorizó que:  "Algunas de las vías identificadas en el presente estudio podrían representar nuevas dianas en farmacológicas que nos permitirían trasladar la hormona antimülleriana​ en beneficio de la salud de las mujeres".

Lo que distingue ahora a este tipo de estudios, es que sus descubrimientos, pueden aplicarse en una amplia gama de situaciones, como corresponde a la actualidad, en la que la ciencia avanza al mismo tiempo por diversos caminos, al encontrarse la posibilidad de que diversos científicos, con enfoques muy distintos, de acuerdo a su especialidad, hagan sus aportaciones en la formulación de muy diversos usos y aplicaciones.